Цилапенем, порошок для приготовления раствора для инфузий 0,5г+0,5г, флакон

Фармакодинамика
Препарат Цилапенем состоит из двух компонентов: 1) имипенема, первого представителя нового класса бета-лактамных антибиотиков - тиенамицинов; и 2) циластатина натрия - специфического фермента-ингибитора, тормозящего метаболизм имипенема в почках и значительно увеличивающего концентрацию неизмененного имипенема в мочевыводящих путях.
Имипенем является ингибитором синтеза клеточной стенки бактерий и обладает бактерицидным действием по отношению к широкому спектру патогенных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, как аэробных, так и анаэробных.
Устойчивость препарата Цилапенем к расщеплению бактериальными бета-лактамазами обеспечивает его эффективность в отношении многих микроорганизмов, таких как Pseudomonas aeruginosa , Serratia spp . и Enterobacter spp ., устойчивых к действию большинства бета-лактамных антибиотиков.
Циластатин не имеет собственной антибактериальной активности и не угнетает бета-лактамазу бактерий.
Антибактериальный спектр препарата Цилапенем охватывает практически все клинически значимые патогенные микроорганизмы. Спектр противомикробной чувствительности имипенема in vivo и in vitro :
Аэробные грамположительные микроорганизмы:
Enterococcus faecalis ( Enterococcus faecium не чувствителен in vitro ), Staphylococcus aureus , включая пенициллиназообразующие штаммы, Staphylococcus epidermidis , включая пенициллиназообразующие штаммы (метициллин-резистентные стафилококки нечувствительны к имипенему), Streptococcus agalactiae (стрептококки группы В), Streptococcus pneumoniae . Streptococcus pyogenes .
Аэробные грамотрицательные микроорганизмы:
Acinetobacter spp ., Citrobacter spp ., Enterobacter spp ., Escherichia coli , Gardnerella vaginalis , Haemophilus influenzae , Haemophilus parainfluenzae , Klebsiella spp ., Morganella morganii , Proteus vulgaris , Providencia rettgeri , Pseudomonas aeruginosa (имипенем неактивен in vitro против Stenotrophomonas [ранее Xanthomonas , ранее Pseudomonas ] maltophilia и некоторых штаммов Burkholderia cepacia ), Serratia spp ., включая S . marcescens .
Анаэробные грамположительные микроорганизмы:
Bifidobacterium spp ., Clostridium spp ., Eubacterium spp ., Peptococcus spp ., Peptostreptococcus spp ., Propionibacterium spp .
Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы:
Bacteroides spp ., включая В. fragilis , Fusobacterium spp .
Чувствительные in vitro (клиническая эффективность не установлена):
Аэробные грамположительные микроорганизмы:
Bacillus spp ., Listeria monocytogenes , Nocardia spp ., Staphylococcus saprophyticus , Streptococcus spp . групп C , G и Viridans .
Аэробные грамотрицательные микроорганизмы:
Aeromonas hydrophila , Alcaligenes spp ., Capnocytophaga spp ., Haemophilus ducreyi . Neisseria gonorrhoeae , включая пенициллиназообразующие штаммы, Pasteurella spp ., Providencia stuartii .
Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы:
Prevotella bivia , Prevotella disiens , Prevotella melaninogenica , Veillonella spp ., in vitro действует синергидно с аминогликозидами в отношении некоторых штаммов Pseudomonas aeruginosa .

Фармакокинетика
После внутривенного введения раствора Имипенема+[Циластатина] время достижения максимальной концентрации (ТСmax) в плазме составляет 20 минут для обоих компонентов. При этом максимальная концентрация (Сmax) достигает значений от 21 до 58 мкг/мл для имипенема и от 21 до 55 мкг/мл для циластатина. После введения Имипенема+ [ Циластатина] в течение 4-6 часов Сmax имипенема снижается до значения 1 мкг/мл и ниже.
Период полувыведения для каждого из компонентов составляет 1 час. Связывание с белками плазмы составляет 20% для имипенема и 40% - для циластатина. Примерно 70% введенного внутривенно имипенема выводится почками в течение 10 часов. Концентрация имипенема в моче свыше 10 мкг/мл может сохраняться на протяжении 8 часов после внутривенного введения Имипенема+[Циластатина]. Около 70-80% циластатина выводится почками в течение 10 часов после внутривенного введения препарата.
При внутривенном введении Имипенема+ [ Циластатина] через каждые 6 часов пациентам с нормальной функцией почек кумуляции имипенема/циластатина в плазме или моче не наблюдали.

Показания
Препарат Цилапенем для внутривенного введения применяется при лечении тяжелых инфекций, вызванных чувствительными к нему микроорганизмами. А также для эмпирической терапии инфекционного процесса еще до определения его бактериальных возбудителей.
       Инфекции нижних дыхательных путей, вызванные Streptococcus pneumoniae , Staphylococcus aureus (пенициллиназо-продуцирующие штаммы), Acinetobacter spp ., Enterobacter spp ., Escherichia coli , Haemophilus influenzae , Haemophilus parainfluenzae , Klebsiella spp ., Serratia marcescens ;
        Инфекции мочевыводящих путей (осложненные и неосложненные), вызванные Enterococcus faecalis , Staphylococcus aureus (пенициллиназо-продуцирующие штаммы), Enterobacter spp ., Escherichia coli , Klebsiella spp ., Morganella morganii , Proteus vulgaris , Providencia rettgeri , Pseudomonas aeruginosa ;
      Интраабдоминальная инфекция, вызванная Enterococcus faecalis , Staphylococcus aureus (пенициллиназо-продуцирующие штаммы), Staphylococcus epidermidis , Citrobacter spp ., Enterobacter spp ., Escherichia coli , Klebsiella spp ., Morganella morganii , Proteus spp ., Pseudomonas aeruginosa , Bifidobacterium spp ., Clostridium spp ., Eubacterium spp ., Peptococcus spp ., Peptostreptococcus spp ., Propionibacterium spp ., Bacteroides spp ., включая В. fragilis , Fusobacterium spp .;
      Гинекологические инфекции, вызванные Enterococcus faecalis ; Staphylococcus aureus (пенициллиназо-продуцирующие штаммы), Staphylococcus epidermidis , Escherichia coli ; Streptococcus agalactiae (стрептококки группы В), Enterobacter spp ., Gardnerella vaginalis , Klebsiella spp ., Proteus spp ., Bifidobacterium spp ., Peptococcus spp ., Peptostreptococcus spp ., Propionibacterium spp ., Bacteroides spp ., включая В. fragilis ;
      Бактериальная септицемия, вызванная Streptococcus pneumoniae , Enterococcus faecalis ; Staphylococcus aureus (пенициллиназо-продуцирующие штаммы), Enterobacter spp ., Escherichia coli , Klebsiella spp ., Serratia spp ., Bacteroides spp ., Bacteroides fragilis , Pseudomonas aeruginosa ;
      Инфекции костей и суставов, вызванные Enterococcus faecalis ; Staphylococcus aureus (пенициллиназо-продуцирующие штаммы), Staphylococcus epidermidis , Enterobacter spp ., Pseudomonas aeruginosa
      Инфекции кожи и мягких тканей, вызванные Streptococcus pyogenes , Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (пенициллиназо-продуцирующие штаммы), Staphylococcus epidermidis, Acinetobacter spp ., Citrobacter spp ., Enterobacter spp ., Escherichia coli, Klebsiella spp ., Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa , Serratia spp ., Peptococcus spp ., Peptostreptococcus spp ., Bacteroides spp ., включая В. fragilis , Fusobacterium spp .;
      Инфекционный эндокардит, вызванный Staphylococcus aureus (пенициллиназо- продуцирующие штаммы);
      Предупреждение послеоперационных инфекций у пациентов группы риска с высокой вероятностью развития послеоперационного инфекционного осложнения, а также у пациентов с высоким риском интраоперационного инфицирования в ходе хирургического вмешательства.

Противопоказания
      Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата, другим бета-лактамным антибиотикам, пенициллинам и цефалоспоринам.
      Дети до 3 месяцев.
      Дети с нарушенной функцией почек (сывороточный креатинин более 2 мг/дл).
      Пациенты с клиренсом креатинина менее 5 мл/мин/1,73 м2.,
С осторожностью
      Псевдомембранозный колит.
      Пациенты, имеющие в анамнезе заболевания желудочно-кишечного тракта.
      Пациенты с клиренсом креатинина £ 70 мл/мин/1,73 м2.
      Пациенты, находящиеся на гемодиализе.
      Пациенты с заболеваниями ЦНС.

Применение при беременности и кормлении грудью
Исследований у беременных женщин не проводилось. Препарат Цилапенем следует использовать во время беременности только в том случае, если польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода.
Имипенем обнаруживается в грудном молоке человека. Если применение препарата Цилапенем признается необходимым, то кормление ребенка грудным молоком следует прекратить.

Способ применения и дозы
Препарат вводят внутривенно капельно. Режим дозирования устанавливают индивидуально в зависимости от возраста и массы тела пациента, тяжести течения и локализации инфекционного процесса, а также чувствительности возбудителя.

Побочные действия
В клинических исследованиях Имипенем+[Циластатин] внутривенно вводился 1723 пациентам. Наиболее частыми системными побочными эффектами, вероятно связанными с применением препарата, были тошнота (2,0%), диарея (1,8%), рвота (1,5%), сыпь (0,9%), лихорадка (0,5%), снижение артериального давления (0,4%), судороги (0,4%) (см. раздел «Особые указания»), головокружение (0,3%), зуд (0,3%), крапивница (0,2%), сонливость (0,2%). Наиболее частыми местными побочными эффектами были флебит/тромбофлебит (3,1%), боль в месте введения (0,7%), эритема в месте введения (0,4%) и рубцевание стенки вен (0,2%). Также часто сообщалось о повышении активности сывороточных трансаминаз и щелочной фосфатазы.

Ниже перечислены побочные эффекты, зарегистрированные в ходе клинических исследований и в пострегистрационном опыте применения.
Зарегистрированные побочные эффекты классифицированы по частоте: очень частые ( ³ 1/10), частые ( ³ 1/100, <1/10), нечастые ( ³ 1/1000, <1/100), редкие ( ³ 1/10000, <1/1000), очень редкие (< 1/10000), частота неизвестна.
Инфекционные и паразитарные заболевания
Редкие : - псевдомембранозный колит, кандидоз;
Очень редкие: - гастроэнтерит.
Со стороны крови и лимфатической системы
Частые : - эозинофилия;
Нечастые: - панцитопения, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, тромбоцитоз;
Редкие: - агранулоцитоз;
Очень редкие: - гемолитическая анемия, угнетение функции красного ростка костного мозга.
Со стороны иммунной системы
Редкие: - анафилактические реакции.
Со стороны психики
Нечастые: - психические нарушения, включая галлюцинации и состояния спутанности сознания.
Со стороны нервной системы
Нечастые: - судороги, миоклония, головокружение, сонливость;
Редкие: - энцефалопатия, парестезия, тремор, извращение вкуса;
Очень редкие : - обострение миастении, головная боль;
Частота неизвестна : - ажитация, дискинезия.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
Редкие : - снижение слуха;
Со стороны сердца
Очень редкие: - цианоз, тахикардия, ощущение сердцебиения.
Со стороны сосудов
Частые : - тромбофлебит;
Нечастые: - снижение артериального давления;
Очень редкие : - «приливы».
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Очень редкие : - одышка, гипервентиляция, боль в горле.
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Частые: - диарея, рвота, тошнота. Тошнота и/или рвота при применении Имипенема+[Циластатина] чаще наблюдались у пациентов с гранулоцитопенией;
Редкие: - окрашивание зубов и/или языка;
О чень редкие: - геморрагический колит, боль в животе, изжога, глоссит, гипертрофия сосочков языка, гиперсаливация.
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Редкие : - печеночная недостаточность, гепатит;
Очень редкие: - фульминантный гепатит.
Со стороны кожи и подкожных тканей
Частые : - сыпь (в том числе экзантематозная);
Нечастые: - крапивница, зуд;
Редкие: - токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит;
Очень редкие: - гипергидроз, изменения структуры кожи.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Очень редкие : - полиартралгия, боль в грудном отделе позвоночника.
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Редкие: - острая почечная недостаточность, олигурия/анурия, полиурия, изменение цвета мочи (безопасно и не должно быть ошибочно принято за гематурию). Роль Имипенема+[Циластатина] в изменениях почечной функции трудно оценить, поскольку обычно присутствуют и другие факторы, предрасполагающие к преренальной азотемии или ухудшению функции почек.
Со стороны половых органов и молочной железы
Очень редкие : - генитальный зуд.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Нечастые: - лихорадка, боль и уплотнение в месте введения препарата, эритема в месте введения препарата;
Очень редкие: - чувство дискомфорта в груди, астения/слабость.
Лабораторные показатели
Частые: - повышение активности сывороточных трансаминаз, повышение активности щелочной фосфатазы;
Нечастые: - положительный прямой тест Кумбса, увеличение протромбинового времени, снижение гемоглобина, повышение концентрации сывороточного билирубина, повышение концентрации сывороточного креатинина, повышение концентрации азота мочевины крови.
Дети (старше 3-х месяцев)
В клиническом исследовании с участием 178 детей старше 3-х месяцев наблюдавшиеся побочные эффекты были сопоставимы с побочными эффектами, зарегистрированными у взрослых пациентов.

Передозировка
Симптомы передозировки соответствуют профилю побочных реакций и могут включать судороги, спутанность сознания, тремор, тошноту, рвоту, снижение артериального давления, брадикардию.
Специальной информации по лечению передозировки препарата Цилапенем нет. Имипенем и циластатин натрия выводится при проведении гемодиализа, однако эффективность данной процедуры при передозировке препарата неизвестна.

Взаимодействие
У пациентов, принимавших одновременно ганцикловир и Имипенем+ [ Циластатин], наблюдались генерализованные судороги. Эти препараты нельзя назначать одновременно, за исключением тех случаев, когда потенциальные преимущества превышают возможный риск.
Одновременное применение с пробенецидом сопровождается минимальным увеличением плазменной концентрации и периода полувыведения имипенема, в связи с чем одновременное применение пробенецида и Имипенем+ [ Циластатин], не рекомендуется.
Клинические случаи, описанные в литературе, показывают, что одновременное применение карбапенемов, включая имипенем, с вальпроевой кислотой или дивальпроатом натрия приводит к снижению концентрации вальпроевой кислоты. В результате этого взаимодействия концентрация вальпроевой кислоты может упасть ниже терапевтического уровня, что увеличивает риск развития судорожного припадка. Хотя механизм взаимодействия неизвестен, данные in vitro и результаты исследований на животных позволяют предположить, что карбапенемы могут ингибировать гидролиз, в результате которого глюкуронидный метаболит вальпроевой кислоты ( VPA - g ) превращается обратно в вальпроевую кислоту, что приводит к снижению концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови (см. раздел «Особые указания»).
Пероральные антикоагулянты
Одновременное применение антибиотиков с варфарином может усиливать его антикоагулянтное действие. Имеются многочисленные сообщения об усилении антикоагулянтного эффекта принимаемых перорально антикоагулянтов, включая варфарин, у пациентов, одновременно принимающих антибактериальные препараты.
Риск может варьироваться в зависимости от инфекционного агента, возраста и общего состояния пациента, поэтому сложно оценить влияние антибиотиков на увеличение МНО (международное нормализованное отношение). Рекомендуется периодически контролировать значение МНО в течение и непосредственно после одновременного применения антибиотиков с пероральными антикоагулянтами.
Имипенем+ [ Циластатин], не следует смешивать с другими антибиотиками, при этом разрешено одновременное - изолированное - введение с другими антибиотиками (например, аминогликозидами).