Цебактофан, порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения 0,75г+0,75г, флакон

Фармакологические свойства
Фармакодинамика

Антибактериальным компонентом препарата Цебактофан является цефоперазон – цефалоспорин третьего поколения, который действует на чувствительные микроорганизмы во время их активного размножения путем угнетения биосинтеза мукопептида клеточной стенки. Сульбактам не обладает клинически значимой антибактериальной активностью (исключение составляют Neisseriaceae и Acinetobacter). Однако было отмечено, что он является необратимым ингибитором большинства основных бета-лактамаз, которые продуцируются микроорганизмами, устойчивыми к бета-лактамным антибиотикам.

Способность сульбактама предупреждать разрушение пенициллинов и цефалоспоринов устойчивыми микроорганизмами была подтверждена в исследованиях с использованием резистентных штаммов, в отношении которых сульбактам обладал выраженным синергизмом с пенициллинами и цефалоспоринами. Кроме того, сульбактам взаимодействует с некоторыми пенициллин-связывающими белками, поэтому цефоперазон+сульбактам часто оказывает более выраженное действие на чувствительные штаммы, чем один цефоперазон.

Комбинация сульбактама и цефоперазона активна в отношении всех микроорганизмов, чувствительных к цефоперазону. Кроме того, она обладает синергизмом в отношении различных микроорганизмов, прежде всего: Haemophilus influenzae, Bacteroides spp., Staphylococcus spp., Acinetobacter calcoaceticus, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumonia, Morganella morganii, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Citrobacter diversus.

Цефоперазон+сульбактам активен in vitro в отношении широкого спектра клинически значимых микроорганизмов.

Грамположительные: Staphylococcus aureus (продуцирующий и не продуцирующий пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumonia, Streptococcus pyogenes (бета-гемолитический стрептококк группы A), Streptococcus agalactiae (бета- гемолитический стрептококк группы В), большинство других штаммов бета- гемолитических стрептококков, многие штаммы Streptococcus faecalis (энтерококки).

Грамотрицательные: Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Haemophilus influenzae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Providencia rettgeri, Providencia spp., Serratia spp. (включая Serratia marcescens), Salmonella spp. и Shigella spp., Pseudomonas aeruginosa и некоторые другие Pseudomonas spp., Acinetobacter calcoaceticus, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitides, Bordetella pertussis, Yersinia enterocolitica.

Анаэробные микроорганизмы
Грамотрицательные палочки (включая Bacteroides fragilis, другие Bacteroides spp. и Fusobacterium spp.).
Грамположительные и грамотрицательные кокки (включая Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp. и Veillonella spp.).
Грамположительные палочки (включая Clostridium spp., Eubacterium spp. и Lactobacillus spp.).

Следующие уровни чувствительности были установлены для сульбактама/цефоперазона. Минимальная подавляющая концентрация (МПК) мкг/мл, выраженная в концентрации цефоперазона, для чувствительных микроорганизмов меньше либо равна 16, для организмов с промежуточной чувствительностью от 17 до 63, а для резистентных – более 64. Зоны чувствительности при определении диско-диффузионным методом составляют: для чувствительных микроорганизмов ≥21 мм; с промежуточной чувствительностью от 16 до 20 мм, а для резистентных ≤15 мм.

Для определения МПК можно использовать метод серийных разведений сульбактама/цефоперазона в соотношении 1:1 в бульонной или агаровой средах. Для определения МПК диско-диффузионным методом рекомендуется использовать диск, содержащий 30 мкг сульбактама и 75 мкг цефоперазона.

Следующие нормы контроля качества рекомендуются при использовании дисков, содержащих 30 мкг сульбактама и 75 мкг цефоперазона. Для контрольного штамма Acinetobacter spp. (АТСС 43498) диаметр зоны составляет 26-32 мм; для Pseudomonas aeruginosa (АТСС 27853) – 22-28 мм; для Escherichia coli (АТСС 25922) – 27-33 мм; для Staphylococcus aureus (АТСС 25923)-23-30мм.

Фармакокинетика

Максимальные концентрации (Сmax) сульбактама и цефоперазона после внутривенного введения 2 г препарата (1 г сульбактама, 1 г цефоперазона) в течение 5 мин составили в среднем 130,2 мкг/мл и 236,8 мкг/мл соответственно. Это отражает более высокий объем распределения сульбактама (Vd = 18,0-27,6 л) по сравнению с таковым цефоперазона (Vd = 10,2-11,3 л).

После внутримышечного введения 1,5 г сульбактама/цефоперазона (500 мг сульбактама, 1 г цефоперазона) Сmax сульбактама и цефоперазона в сыворотке наблюдались в период от 15 мин до 2 ч после введения. Сmax в сыворотке составляли 19,0 и 64,2 мкг/мл сульбактама и цефоперазона соответственно.

Как сульбактам, так и цефоперазон хорошо распределяются в различные ткани и жидкости организма, включая желчь, желчный пузырь, кожу, аппендикс, фаллопиевы трубы, яичники, матку и др.

Приблизительно 84 % дозы сульбактама и 25 % дозы цефоперазона при введении комбинации цефоперазон+сульбактам выводятся почками. Большая часть оставшейся дозы цефоперазона выводится с желчью. Цефоперазон не вытесняет билирубин из связи с белками плазмы. Период полувыведения (Т1/2) сульбактама составляет в среднем около 1 ч, цефоперазона – 1,7 ч. Сывороточная концентрация пропорциональна введенной дозе.

Данных о наличии какого-либо фармакокинетического взаимодействия между цефоперазоном и сульбактамом при введении комбинации цефоперазон+сульбактам нет. При повторном применении значимых изменений фармакокинетики обоих компонентов цефоперазон+сульбактам не отмечено. При введении препарата каждые 8-12 ч кумуляции не наблюдалось.

Применение при нарушении функции печени. Так как цефоперазон активно выводится с желчью, у пациентов с заболеваниями печени и/или обструкцией желчных путей Т1/2 цефоперазона обычно удлиняется, а экскреция препарата почками увеличивается. Даже при тяжелом нарушении функции печени в желчи достигается терапевтическая концентрация цефоперазона, а Т1/2 увеличивается только в 2-4 раза.

Применение при нарушении функции почек. У пациентов с нарушением функции почек, получавших цефоперазон+сульбактам, выявлена высокая корреляция между общим клиренсом сульбактама из организма и расчетным клиренсом креатинина. У пациентов с терминальной почечной недостаточностью выявлено значительное удлинение Т1/2 сульбактама (в среднем, от 6,9 до 9,7 ч в различных исследованиях). Гемодиализ вызывал значительные изменения Т1/2, общего клиренса и объема распределения сульбактама.

Применение у пожилых людей. Фармакокинетика цефоперазона+сульбактама изучалась у пожилых людей с почечной недостаточностью и нарушенной функцией печени. По сравнению со здоровыми добровольцами, выявлено увеличение длительности Т1/2, снижение клиренса и повышение объема распределения как сульбактама, так и цефоперазона. Фармакокинетика сульбактама коррелировала со степенью нарушения функции почек, а фармакокинетика цефоперазона – со степенью нарушения функции печени.

Применение у детей. В исследованиях у детей не было выявлено существенных изменений фармакокинетики компонентов цефоперазона+сульбактама по сравнению с таковыми у взрослых. Т1/2 сульбактама у детей составлял от 0,9 до 1,42 ч, цефоперазона от 1,44 до 1,88 ч.

Показания к применению
Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами:

инфекции верхних и нижних дыхательных путей; инфекции мочевыводящих путей;
перитонит, холецистит, холангит и другие интраабдоминальные инфекции;
сепсис;
менингит;
инфекции кожи и мягких тканей;
инфекции костей и суставов;
гонорея;
воспалительные заболевания органов малого таза, эндометрит и другие инфекции половых путей.
Противопоказания
Повышенная чувствительность на пенициллины, сульбактам, цефоперазон или другие цефалоспорины.

С осторожностью
Нарушения функции почек и печени тяжелой степени тяжести. Новорожденные, в т.ч. недоношенные дети.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Надлежащие клинические исследования препарата не проводились. Цефоперазон+сульбактам проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко. При беременности препарат применяют только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и новорожденного.

Способ применения и дозы
Внутривенно (в/в) (струйно и капельно) и внутримышечно (в/м). При разовой дозе, превышающей 2 г препарата, предпочтительно в/в введение.
Передозировка
Информация об острой токсичности цефоперазона и сульбактама у человека ограничена.

Симптомы: при передозировке можно ожидать появления нежелательных эффектов, зарегистрированных при использовании препарата. Высокая концентрация бета- лактамных антибиотиков в спинномозговой жидкости может привести к неврологическим нарушениям, включая судороги.

Лечение: симптоматическое, эффективен гемодиализ, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Растворы препаратов цефоперазона+сульбактама и аминогликозидов не следует смешивать, учитывая фармацевтическую несовместимость между ними. При комбинированной терапии цефоперазоном+сульбактамом и аминогликозидом два препарата вводят путем последовательных инфузий с использованием отдельных вторичных катетеров, а при использовании одного венозного доступа первичный катетер достаточно хорошо промывают между введением доз препаратов. Интервалы между введением цефоперазона+сульбактама и аминогликозида в течение дня должны быть как можно большими.

При приеме этанола во время лечения цефоперазоном и в течение до 5 дней после его введения были зарегистрированы дисульфирамоподобные эффекты, характеризующиеся «приливами», потливостью, головной болью и тахикардией. Поэтому, у пациентов, получающих цефоперазон+сульбактам, которым необходимо искусственное питание (внутрь или парентерально), следует избегать применения растворов, содержащих этанол. При использовании растворов Бенедикта или Фелинга может наблюдаться ложноположительная реакция на глюкозу в моче.

Особые указания
Сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности, в т.ч. приводящих к летальному исходу, на фоне терапии бета-лактамными антибиотиками или цефалоспоринами, в т.ч. цефоперазоном+сульбактамом. Риск реакций гиперчувствительности, в т.ч. приводящих к летальному исходу, выше у пациентов, у которых в анамнезе наблюдались реакции гиперчувствительности ко многим аллергенам. При возникновении аллергической реакции необходимо отменить препарат и назначить адекватную терапию. При тяжелых анафилактических реакциях необходимо неотложное введение эпинефрина, глюкокортикостероидов и обеспечение проходимости дыхательных путей, включая интубацию.

Пациентов следует предупреждать о возможности появления дисульфирамоподобных эффектов при приеме алкоголя на фоне лечения препаратом.

Изменение дозы может потребоваться в случаях тяжелой обструкции желчных путей, тяжелых заболеваний печени, а также почечной недостаточности, сочетающейся с любым из указанных состояний.

У пациентов с печеночной недостаточностью и сопутствующей почечной недостаточностью, получающих более 2 г цефоперазона в сутки, необходим мониторинг концентрации цефоперазона в сыворотке крови и коррекция его дозы в случае необходимости.

При лечении цефоперазоном в редких случаях развивался дефицит витамина К. Причиной его, вероятно, является подавление нормальной микрофлоры кишечника, которая синтезирует этот витамин. К группе риска можно отнести пациентов, получающих неполноценное питание, с синдромом мальабсорбции (например, при муковисцидозе) и длительно находящихся на внутривенном искусственном питании. В таких случаях, а также у пациентов, получающих антикоагулянты, необходимо контролировать протромбиновое время и при наличии показаний назначать витамин К.

При длительном лечении цефоперазоном+сульбактамом, как и другими антибиотиками, может наблюдаться избыточный рост нечувствительных микроорганизмов.

Пациентов необходимо тщательно наблюдать во время лечения. При длительной терапии рекомендуется периодически контролировать показатели функции внутренних органов, включая почки, печень и систему кроветворения. Это особенно важно для новорожденных, прежде всего недоношенных и маленьких детей.

Лечение антибактериальными препаратами нарушает нормальную микрофлору кишечника, что приводит к избыточному росту Clostridium difficile. При использовании практически всех антибактериальных препаратов, включая цефоперазон+сульбактам, сообщалось о случаях диареи, связанной с Clostridium difficile. Тяжесть диареи может варьировать от легких форм до тяжелых (псевдомембранозный колит). Clostridium difficile вырабатывает токсины А и В, которые приводят к развитию диареи. Диарея и псевдомембранозный колит, вызванные Clostridium difficile, могут вызвать повышение летальности среди пациентов, а в тяжелых случаях может потребоваться колэктомия. При подозрении или установленном диагнозе псевдомембранозного колита цефоперазон+ сульбактам следует отменить и назначить соответствующее лечение (метронидазол или ванкомицин внутрь, энтеросорбенты, инфузионная терапия). Применение препаратов, тормозящих перистальтику кишечника, противопоказано.

Возможность развития диареи, связанной с Clostridium difficile, должна рассматриваться у всех пациентов с диареей, последовавшей за применением антибиотиков. Пациентам, перенесшим диарею, связанную с Clostridium difficile после введения антибактериальных препаратов, необходимо тщательное медицинское наблюдение в течение 2-х месяцев.

Применение у новорожденных. Цефоперазон+сульбактам эффективен у маленьких детей. Применение этого препарата не изучали достаточно широко у новорожденных, в т.ч. у недоношенных детей. Таким образом, до начала терапии препаратом у недоношенных детей и новорожденных следует оценить степень пользы для пациента и риск развития серьезных побочных реакций.

Цефоперазон не вытесняет билирубин из белковых соединений в плазме крови.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
На основании клинического опыта применения цефоперазона+сульбактама его влияние на способность вождения автотранспорта и управления механизмами маловероятно.