Фармакодинамика:
Пури-Нетол оказывает противоопухолевое и иммунодепрессивное действие. Является конкурентным антагонистом пуриновых оснований. Конкурирует с гипоксантином и гуанином за гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазу. Трансформируется в меркаптопуринфосфорибозил, который под влиянием тиопуринметилтрансферазы превращается в метилмеркаптопурин. Оба они угнетают глутамин-5-фосфорибозилпирофосфатамидотрансферазу - первый фермент в синтезе пуриновых рибонуклеотидов; в результате нарушается митотический цикл (S-фаза), особенно в быстро пролиферирующих клетках костного мозга и опухолей, тормозится рост злокачественных новообразований и проявляется цитотоксический эффект.
Фармакокинетика:
Всасывание после приема внутрь вариабельно, в среднем составляет около 50 %, что связано с метаболизмом первого прохождения через печень значительной части поступившего меркаптопурина. Максимальная концентрация меркаптопурина в плазме отмечается в среднем через 2,2 ч (0,5 - 4,0 ч). Слабо проникает через гематоэнцефалический барьер и обнаруживается в спинномозговой жидкости в незначительных количествах. Связь с белками плазмы - около 20%.
Время полувыведения меркаптопурина составляет приблизительно 90 - 130 мин. Фармакологический эффект в большей степени обусловлен метаболитами, выведение которых происходит через почки путем канальцевой секреции и гломерулярной фильтрации. В моче метаболиты обнаруживаются уже через 2 ч после приема, 46 % препарата выводится за первые сутки. Метаболиты продолжают определяться в моче на протяжении нескольких недель после прекращения лечения; метаболиты фармакологически активны и имеют больший период полувыведения, чем сам меркаптопурин.
В моче после перорального приема определяются: неизмененный препарат, 6-тиомочевая кислота (образуется в результате прямого окисления с участием ксантиноксидазы) и несколько метилированных тиопуринов.
Увеличение токсичности при совместном назначении с аллопуринолом связано с блокадой последним ксантиноксидазы и, соответственно, с накоплением фармакологически активных веществ.
Показания:
Острый лимфобластный лейкоз, острый миелолейкоз, и хронический миелолейкоз (индукция ремиссии и поддерживающая терапия).
Противопоказания:
Повышенная чувствительность к меркаптопурину или другим компонентам, входящим в состав препарата.
Беременность и период кормления грудью.
С осторожностью:
Угнетение функции костно-мозгового кроветворения, острые вирусные (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай) грибковые и бактериальные заболевания, почечная и/или печеночная недостаточность, гиперурикемия, подагра или уратный нефролитиаз, возраст до 2-х лет.
Способ применения и дозы:
Внутрь.
Пури-Нетол может применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатиками в различных дозах в зависимости от схемы терапии. При индивидуальном подборе дозы следует руководствоваться данными специальной литературы.
Обычно для взрослых и детей доза составляет 50 - 75 мг/м2 или 2,5 мг/кг в сутки; в дальнейшем суточная доза Пури-Нетола корректируется в зависимости от эффекта и состояния костномозгового кроветворения.
При первых признаках выраженной лейкопении прием рекомендуется прервать на 2 - 3 дня. Если за это время лейкопения не усугубляется, лечение возобновляют.
У пациентов пожилого возраста рекомендуется контролировать функцию печени и почек. В случае выявления признаков почечной или печеночной недостаточности, дозу следует снизить.
Больным с печеночной и/или почечной недостаточностью дозу необходимо снизить.
При совместном применении с аллопуринолом дозу меркаптопурина уменьшают до 25% от стандартной дозы, так как аллопуринол снижает скорость метаболизма меркаптопурина.
Побочные эффекты:
По частоте побочные эффекты были разделены на следующие категории: очень частые ≥ 1/10; частые ≥ 1/100 и <1/10; нечастые ≥ 1/1000 и <1/100; редкие ≥ 1/10 000 и <1/1000; очень редкие <1/10 000.
Со стороны органов кроветворения: очень часто - лейкопения, тромбоцитопения, анемия.
Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности: редко - артралгия, кожная сыпь, лекарственная лихорадка; очень редко - отек лица.
Со стороны системы пищеварения: часто - тошнота, рвота, анорексия, внутрипеченочный холестаз, гепатотоксичность (гепатотоксичность имеет токсико-аллергический генез и чаще возникает при превышении рекомендуемой дозы в 2,5 мг/кг/сутки или 75 мг/м2/сутки); редко - изъязвление слизистой оболочки полости рта, диарея, панкреатит, гепатонекроз; очень редко изъязвление слизистой оболочки кишечника
Со стороны кожи и кожных придатков: редко - алопеция.
Со стороны репродуктивной системы: очень редко - преходящая олигоспермия Прочие: снижение иммунитета, присоединение вторичных инфекций, гиперпигментация кожи; гиперурикемия и нефропатия вследствие лизиса опухоли; очень редко развитие вторичных лейкозов, миелодисплазия и генатолиенатьной Т-клеточной лимфомы при применении комбинации с антагонистами фактора некроза опухоли (анти-ФНО терапия).
Передозировка:
Симптомы: немедленные - тошнота, рвота, анорексия, диарея; отсроченные -миелосупрессия, нарушение функции печени, гастроэнтерит.
Риск передозировки повышается при одновременном приеме аллопуринола.
Лечение: симптоматическое (эффективного антагониста нет, гемодиализ практически неэффективен). В первые 60 мин после передозировки можно применять внутрь активированный уголь.
Лечение должно основываться на клинической картине или согласно рекомендациям национального токсикологического центра.
Взаимодействие:
При совместном применении с лекарственными средствами, блокирующими канальцевую секрецию (особенно с урикозурическими противоподагрическими препаратами - пробенецид, сульфинпиразон, колхицин) повышается риск развития нефропатии.
Винкристин и метотрексат повышают (взаимно) активность и токсичность. Аллопуринол и азатиоприн снижают интенсивность метаболизма меркаптопурина за счет блокады ксантиноксидазы.
Усиливает действия непрямых антикоагулянтов, повышая тем самым риск развития кровотечений.
Препараты, подавляющие костномозговое кроветворение (в т.ч. ко-тримоксазол), цитостатики, а также лучевая терапия усиливают выраженность лейкопении и тромбоцитопении.
При одновременном применении с глюкокортикостероидами, азатиоприном, хлорамбуцилом, кортикотропином, циклофосфамидом и циклоспорином повышается риск развития инфекции и вторичных опухолей (усиление иммунодепрессивного действия).
Одновременный прием с доксорубицином значительно увеличивает риск развития гепатотоксичности.
Отмечается перекрестная устойчивость клеток к меркаптопурину и к производным тиогуанина.
При одновременном назначении препаратов, ингибирующих тиопуринметилтрансферазу (например, олсалазин, месалазин, сульфасалазин) - более быстрое развитие миелосупрессии.
В сочетании с живыми вирусными вакцинами может вызывать интенсификацию процесса репликации вакцинного вируса. Возможно усиление побочного действия вакцины и снижения выработки антител в ответ на введение, как живых, так и инактивированных вакцин.
Особые указания:
Пури-Нетол должен применяться только под наблюдением врачей, имеющих опыт применения цитостатиков.
Лечение должно проводиться под тщательным контролем развернутого общего анализа крови (во время индукции ремиссии рекомендуется ежедневный контроль), а также "печеночных" тестов (каждую неделю в начале терапии, каждый месяц в период поддерживающей терапии) и содержания мочевой кислоты в сыворотке крови.
При применении препарата может наблюдаться отсроченное миелотоксическое действие.
При снижении числа лейкоцитов и тромбоцитов ниже допустимого уровня, склонности к кровотечениям, появлении желтухи или других признаков гепатотоксичности Пури-Нетол следует отменить. При своевременной отмене Пури-Нетола миелосупрессия и гепатотоксичность обратимы.
Во время индукции ремиссии острого миелобластного лейкоза у пациентов часто отмечается период относительной аплазии костного мозга, что требует проведения соответствующей поддерживающей терапии.
Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при необходимости аллопуринол и подщелачивание мочи.
Препарат может повышать риск возникновения вторичных злокачественных новообразований, а также нефропатии, обусловленной повышением образования мочевой кислоты.
В редких случаях у некоторых людей отмечается врожденный дефицит фермента тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ). Пациенты с дефицитом ТПМТ могут быть в большей степени подвержены быстрому развитию миелосупрессии после назначения Пури-Нетола.
Также сообщалось о возможной связи между пониженной активностью тиопуринметилтрансферазы и вторичной лейкемии и миелодисплазии у лиц, получающих Пури-Нетол в комбинации с другими цитотоксическими препаратами.
В период лечения любого из половых партеров рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.
Необходимо соблюдать осторожность при манипуляциях с таблетками Пури-Нетола во избежание загрязнения рук или вдыхания препарата.
Во время лечения и как минимум в течение 3-х месяцев после следует отказаться от вакцинации живыми вакцинами и избегать контактов с людьми, иммунизированными живыми вакцинами.
Читать полностью
по рецепту
