Показания
Препарат КРЕЗЕМБА показан для лечения следующих заболеваний у взрослых:
инвазивный аспергиллез;
мукормикоз у пациентов, для которых не приемлемо применение амфотерицина B.
Следует принимать во внимание официальные инструкции по надлежащему применению противогрибковых средств.
Противопоказания
Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.
Одновременный прием кетоконазола (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
Одновременный прием ритонавира в высокой дозе (>200 мг каждые 12 часов) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами")
Одновременный прием мощных индукторов CYP3A4/5, таких как рифампицин, рифабутин, карбамазепин, барбитураты длительного действия (например, фенобарбитал), фенитоин, экстракт зверобоя продырявленного или умеренных индукторов CYP3A4/5, таких как эфавиренз, нафциллин и этравирин (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
Пациенты с наследственным синдромом укороченного интервала QT (см. раздел "Особые указания").
С осторожностью
Препарат применяют с осторожностью у пациентов с гиперчувствительностью к другим противогрибковым препаратам из группы азолов.
Препарат применяют с осторожностью у пациентов, принимающих другие препараты, которые могут укорачивать интервал QT, например, руфинамид.
Препарат не рекомендуется принимать женщинам, способным к деторождению, которые не используют средства контрацепции (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания").
Препарат не рекомендуется применять у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) (эффективность и безопасность не установлена у данной популяции).
У пациентов, принимающих другие лекарственные препараты, совместное применение которых с препаратом КРЕЗЕМБА требует осторожности, включая: кларитромицин, лопинавир/ритонавир, индинавир, саквинавир; лекарственные препараты - субстраты BCRP (белок устойчивости рака молочной железы); лекарственные препараты - субстраты CYP2B6 (особенно лекарственные средства с узким терапевтическим индексом, такие как, циклофосфамид) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами", "Особые указания").
У пациентов, принимающих другие лекарственные препараты, совместное применение которых с препаратом КРЕЗЕМБА следует избегать, включая: преднизон, апрепитант, пиоглитазон (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
Особые указания
Гиперчувствительность
Следует с осторожностью назначать препарат КРЕЗЕМБА пациентам с гиперчувствительностью к другим противогрибковым средствам из группы азолов. Гиперчувствительность к изавуканозолу может привести к развитию нежелательных реакций, которые включают гипотензию, дыхательную недостаточность, одышку, лекарственную сыпь, зуд и сыпь.
Тяжелые кожные нежелательные реакции
Поступали сообщения о появлении тяжелых нежелательных реакций со стороны кожи, таких как синдром Стивенса-Джонсона, при терапии противогрибковыми средствами из группы азолов. При появлении тяжелой нежелательной реакции со стороны кожи следует отменить препарат КРЕЗЕМБА.
Сердечно-сосудистая система
Укорочение интервала QT
Изавуконазол противопоказан пациентам с наследственным синдромом укорочения интервала QT (см. раздел "Противопоказания").
Необходимо соблюдать осторожность при назначении изавуконазола пациентам, принимающим препараты, которые приводят к укорочению интервала QT, таких как руфинамид.
Повышение активности печеночных трансаминаз
В клинических исследованиях сообщалось о повышении активности печеночных трансаминаз (см. раздел "Побочное действие"). Повышение активности печеночных трансаминаз редко требует прекращения применения изавуконазола. По клиническим показаниям следует осуществлять контроль печеночных ферментов. Сообщалось о случаях развития гепатита при применении противогрибковых препаратов из группы азолов, включая изавуконазол.
Тяжелое нарушение функции печени
Применение изавуконазола у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) не изучалось. Применение у таких пациентов не рекомендуется, за исключением случаев, когда потенциальная польза превышает возможные риски.
Следует проводить тщательный мониторинг состояния этих пациентов на предмет возможной токсичности препарата (см. разделы "Способ применения и дозы", "Побочное действие" и "Фармакокинетика").
Совместное применение с другими лекарственными препаратами
Ингибиторы CYP3A4/5
Кетоконазол противопоказан (см. раздел "Противопоказания"). Для мощного ингибитора CYP3A4/5 лопинавира / ритонавира наблюдалось двукратное увеличение степени воздействия изавуконазола. В случае других мощных ингибиторов CYP3A4 / 5 можно ожидать менее выраженного эффекта. При одновременном применении с мощными ингибиторами CYP3A4 / 5 коррекции дозы изавуконазола не требуется, однако рекомендуется соблюдать осторожность по причине возможного увеличения частоты нежелательных реакций (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
Индукторы CYP3A4/5
Совместное применение со слабыми индукторами CYP3A4 / 5, такими как апрепитант, преднизон и пиоглитазон, может привести к легкому или умеренному снижению концентрации изавуконазола в плазме крови. Следует избегать одновременного применения со слабыми индукторами CYP3A4/5, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможные риски (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
Субстраты CYP3A4/5, включая иммунодепрессанты
Изавуконазол можно считать умеренным ингибитором CYP3A4 / 5, и системное воздействие лекарственных препаратов, метаболизируемых CYP3A4, может быть увеличено при совместном применении с изавуконазолом. Одновременное применение изавуконазола с субстратами CYP3A4, такими как иммунодепрессанты такролимус, сиролимус или циклоспорин, может увеличить системное воздействие этих лекарственных препаратов. При совместном применении может потребоваться осуществление соответствующего терапевтического лекарственного мониторинга и коррекция дозы (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
Субстраты CYP2B6
Изавуконазол является индуктором CYP2B6. Системное воздействие лекарственных препаратов, метаболизируемых CYP2B6, может уменьшаться при совместном применении с изавуконазолом. Поэтому следует соблюдать осторожность, когда субстраты CYP2B6, особенно лекарственные средства с узким терапевтическим индексом, такие как циклофосфамид, применяются совместно с изавуконазолом. Применение эфавиренза, субстрата CYP2B6, с изавуконазолом противопоказано, поскольку эфавиренз является умеренным индуктором CYP3A4 / 5 (см. раздел "Противопоказания").
Субстраты P-gp
Изавуконазол может увеличить воздействие препаратов, которые являются субстратами P-gp. Может потребоваться коррекция дозы лекарственных препаратов, являющихся субстратами P-gp, особенно лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом, таких как дигоксин, колхицин и дабигатрана этексилат, при одновременном применении с изавуконазолом (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
Ограниченность клинических данных
Клинические данные по применению изавуконазола при лечении мукормикоза ограничены одним проспективным неконтролируемым клиническим исследованием, включавшем 37 пациентов с доказанным или вероятным мукормикозом, которые получали изавуконазол для первичного лечения или по причине того, что применение других противогрибковых препаратов (преимущественно амфотерицин В) было неприемлемым.
Для отдельных видов Mucorales данные по клинической эффективности очень ограничены, часто доступны для одного или двух пациентов (см. раздел "Фармакодинамика"). Данные по чувствительности были доступны только в небольшом подмножестве случаев. Эти данные указывают на то, что концентрации изавуконазола, необходимые для in vitro ингибирования, сильно варьируют между родами / видами в пределах разновидностей Mucorales и, как правило, превышают концентрации, необходимые для ингибирования родов Aspergillus. Следует отметить, что при мукормикозе не было проведено исследования по определению дозы, и пациентам вводили такую же дозу изавуконазола, которая использовалась для лечения инвазивного аспергиллеза.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Изавуконазол оказывает умеренное влияние на способность управлять автотранспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам следует избегать управления автотранспортными средствами и работы с механизмами при ощущении таких симптомов, как спутанность сознания, сонливость, обморок и/или головокружение.
Фармакологическое действие
Препарат КРЕЗЕМБА - это водорастворимое противогрибковое средство из группы триазолов. Изавуконазония сульфат является пролекарством изавуконазола. В основе фунгицидного действия изавуконазола лежит блокирование синтеза эргостерола, главного компонента клеточной мембраны грибов, путем ингибирования цитохром P-450-зависимого фермента ланостерол-14-альфа-деметилаза, который обеспечивает превращение ланостерола в эргостерол. Это приводит к накоплению метилированных стерольных предшественников и снижению содержания эргостерола в клеточной мембране, вследствие чего нарушается структура и функция клеточной мембраны гриба.
В животных моделях диссеминированного и легочного аспергиллеза фармакодинамический (ФД) индекс, необходимый для оценки эффективности, рассчитывают путем деления значения площади под кривой зависимости "концентрация-время" на минимальную подавляющую концентрацию (AUC/МПК). Не обнаружено прямой зависимости между МПК in vitro и клиническим ответом при заболеваниях, вызванных разными видами грибков (из родов Aspergillus и Mucorales).
Концентрации изавуконазола, требуемые для ингибирования родов Aspergillus и родов/видов последовательности Mucorales in vitro были очень вариабельны. В целом, концентрации изавуконазола, требуемые для ингибирования родов Mucorales выше концентраций, необходимых для ингибирования большинства родов Aspergillus.
Клиническая эффективность была продемонстрирована для следующих родов Aspergillus: Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger, and A. terreus (дополнительно см. ниже).
Механизм(ы) резистентности
Развитие резистентности к противогрибковым средствам из группы триазолов связана с мутациями в кодировании грибковых генов cyp51A и cyp51B для белка-мишени ланостерол 14-альфа-деметилазы, вовлеченного в биосинтезе эргостерола. Были зарегистрированы изоляты грибков с пониженной in vitro чувствительностью к изавуконазолу, и перекрестная резистентность к вориконазолу и другим противогрибковым средствам из группы триазолов не может быть исключена.
Пограничные значения
EUCAST пограничные значения МПК рассчитаны для следующих родов (чувствительный Ч; резистентный Р):
Aspergillus fumigatus: Ч ≤ 1 мг/л, Р > 1 мг/л
Aspergillus nidulans: Ч ≤ 0.25 мг/л, Р > 0.25 мг/л
Aspergillus terreus: Ч ≤ 1 мг/л, Р > 1 мг/л
В настоящее время не существует достаточных данных для расчёта клинических пограничных значений для других родов Aspergillus.
Фармакокинетика
Препарат КРЕЗЕМБА - это водорастворимое пролекарство, которое вводится перорально в форме твердых капсул. После введения изавуконазония сульфат быстро гидролизуется эстеразами в плазме крови до активной составляющей - изавуконазола; концентрации пролекарства в плазме очень малы и могут быть обнаружены только в течение короткого времени после внутривенного введения.
Всасывание
После перорального приема препарата КРЕЗЕМБА здоровыми добровольцами изавуконазол всасывается и достигает максимальной концентрации в плазме (Cmax) приблизительно через 2-3 часа после введения одной или нескольких доз препарата.
Абсолютная биодоступность изавуконазола после перорального приема одной дозы препарата КРЕЗЕМБА составляет 98 %. На основании данных, приведенных в таблице ниже, можно сделать вывод, что лекарственные формы препарата для внутривенного и перорального введения могут быть взаимозаменяемы.
Распределение
Изавуконазол активно распределяется в организме, средний равновесный объем распределения (Vss) составляет приблизительно 450 л. Более 99% изавуконазола связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.
Метаболизм
Исследования in vitro/in vivo показали, что цитохромы CYP3A4, CYP3A5, а затем и уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы (УГТ) принимают участие в метаболизме изавуконазола.
После однократного введения [циан14C] изавуконазония и [пиридинилметил14C] изавуконазония человеку, помимо активной составляющей (изавуконазола) и неактивного продукта расщепления, было обнаружено множество второстепенных метаболитов. Кроме изавуконазола не наблюдали ни одного отдельного метаболита с AUC > 10 % от общего количества меченой радиоизотопом производных препарата.
Выведение
После перорального приема здоровыми добровольцами меченого радиоизотопом изавуконазония сульфата в среднем 46,1 % дозы, меченой радиоизотопом, было обнаружено в кале, и еще 45,5 % дозы было выявлено в моче.
Экскреция почками изавуконазола в неизмененном виде составляла менее 1 % введенной дозы.
Неактивный продукт расщепления главным образом метаболизируется и выводится почками в виде метаболитов.
Линейность/нелинейность
Исследования, проведенные с участием здоровых добровольцев, показали, что фармакокинетические параметры изавуконазола меняются пропорционально дозе при дозах до 600 мг в сутки.
Влияние пищи на всасывание
Пероральный прием препарата КРЕЗЕМБА в дозе, эквивалентной 400 мг изавуконазола, вместе с пищей с высоким содержанием жиров привел к снижению значений Cmax изавуконазола на 9 % и повышению значений AUC на 9 %. Прием препарата КРЕЗЕМБА не зависит от приема пищи.
Фармакокинетика в особых группах пациентов
Пациенты детского возраста
Фармакокинетические параметры не определяли у пациентов детского возраста (младше 18 лет). Данные отсутствуют.
Нарушение функции почек
Клинически значимые изменения не наблюдались для суммарных значений Cmax и AUC изавуконазола у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени в сравнении с добровольцами с нормальной функцией почек. Изавуконазол плохо выводится при помощи диализа. У пациентов с нарушением функции почек, включая терминальную стадию почечной недостаточности, не требуется коррекции дозы.
Нарушение функции печени
После однократного введения изавуконазола в дозе 100 мг 32 пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью) и 32 пациентам со средней степенью печеночной недостаточности (класс В по классификации Чайлд-Пью) (среди пациентов из каждого класса по классификации Чайлд-Пью 16 человек получали препарат внутривенно и 16 человек принимали его перорально) значение площади под кривой зависимости "концентрация-время" изавуконазола в плазме, (AUC), повысилась на 64 % в группе пациентов класса А по классификации Чайлд-Пью и на 84 % в группе пациентов класса В по классификации Чайлд-Пью в сравнении с 32 здоровыми добровольцами, подобранными по возрасту и массе тела, с нормальной функцией печени. Средние значения концентрации в плазме (Cmax) были на 2 % ниже в группе пациентов класса А по классификации Чайлд-Пью и на 30 % ниже в группе пациентов класса B по классификации Чайлд-Пью. Оценка популяционной фармакокинетики изавуконазола у здоровых добровольцев и пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени показала, что в группе пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени значения клиренса изавуконазола были на 40 % и 48 % ниже, чем в группе здоровых добровольцев. У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени коррекция дозы препарата не требуется. Применение изавуконазола у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не изучалось (класс С по классификации Чайлд-Пью).
Способ применения и дозировка
Препарат КРЕЗЕМБА предназначен для перорального приема или внутривенной инфузии, в зависимости от лекарственной формы.
Способ применения препарата в капсулах
Капсулы препарата КРЕЗЕМБА можно принимать независимо от приема пищи. Капсулы препарата КРЕЗЕМБА следует проглатывать целиком. Не разжевывайте, не разламывайте, не растворяйте и не вскрывайте капсулы. Весь неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.
Учитывая высокую биодоступность препарата при приеме внутрь (98 %; см. раздел "Фармакокинетика"), при наличии клинических показаний можно изменять способ применения препарата с внутривенного на пероральный и наоборот.
Взрослые пациенты
Насыщающая доза
Терапию следует начинать с применения указанной насыщающей дозы препарата КРЕЗЕМБА перорально.
Режим дозирования препарата КРЕЗЕМБА
Насыщающая доза По 2 капсулы принимать перорально каждые 8 часов 6 раз (в течение первых 48 часов)
Поддерживающая доза По 2 капсулы принимать перорально один раз в сутки
Переход на поддерживающие дозы происходит через 12-24 часа после применения последней насыщающей дозы.
Продолжительность терапии
Продолжительность лечения зависит от клинического ответа. Для продолжительной терапии, длительностью более 6 месяцев, следует тщательно учитывать соотношение пользы и риска.
Пациенты детского возраста
Безопасность и эффективность препарата КРЕЗЕМБА у детей младше 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.
Пожилые пациенты
Коррекция дозы у пожилых людей не требуется, тем не менее опыт клинического применения у пожилых пациентов ограничен.
Нарушение функции почек
У пациентов с нарушением функции почек, включая терминальную стадию почечной недостаточности, коррекции дозы не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").
Нарушение функции печени
У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней тяжести (классы A и B по классификации Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется (см. раздел "Фармакокинетика"). Изавуконазол не изучался у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс C по классификации Чайлд - Пью).
Применение препарата у таких пациентов не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск (см. разделы "Особые указания", "Побочное действие" и "Фармакокинетика").
Взаимодействие с другими препаратами
Способность лекарственных препаратов влиять на фармакокинетику изавуконазола
Изавуконазол является субстратом цитохромов CYP3A4 и CYP3A5 (см. раздел "Фармакокинетика"). Совместное применение с лекарственными препаратами, которые являются ингибиторами изоферментов CYP3A4 и/или CYP3A5 может приводить к увеличению концентрации изавуконазола в плазме крови. Совместное применение с лекарственными препаратами, которые являются индукторами изоферментов CYP3A4 и/или CYP3A5 может приводить к уменьшению концентрации изавуконазола в плазме крови.
Лекарственные препараты, которые ингибируют CYP3A4/5
Одновременное применение изавуконазола и кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4/5, противопоказано, поскольку этот лекарственный препарат может существенно повышать концентрацию изавуконазола в плазме крови (см. раздел "Противопоказания").
В случае совместного применения с мощным ингибитором CYP3A4 лопинавиром/ритонавиром отмечено двукратное увеличение степени воздействия изавуконазола. Для других мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, таких как кларитромицин, индинавир и саквинавир, может ожидаться менее выраженный эффект, исходя из их относительной активности. Коррекции дозы изавуконазола не требуется при совместном применении с мощными ингибиторами CYP3A4/5, однако, рекомендуется проявлять осторожность, поскольку может наблюдаться увеличение частоты нежелательных реакций (см. раздел "Особые указания").
Коррекции дозы изавуконазола не требуется в случае одновременного применения со слабыми или умеренными ингибиторами CYP3A4/5.
Лекарственные препараты, которые индуцируют CYP3A4/5
Одновременный прием изавуконазола и мощных индукторов CYP3A4/5, таких как рифампицин, рифабутин, карбамазепин, барбитураты длительного действия (например, фенобарбитал), фенитоин, экстракт зверобоя продырявленного или умеренных индукторов CYP3A4/5, таких как эфавиренз, нафциллин и этравирин противопоказан, поскольку эти лекарственные препараты могут значимо снижать концентрации изавуконазола в плазме крови (см. раздел "Противопоказания").
Совместное применение со слабыми индукторами CYP3A4/5, такими как апрепитант, преднизон и пиоглитазон, может привести к легкому или умеренному уменьшению концентрации изавуконазола в плазме; совместного применения со слабыми индукторами CYP3A4/5 следует избегать, за исключением случаев, когда возможная польза от такого применения признана превышающей риск (см. раздел "Особые указания").Одновременное применение ритонавира в высокой дозе (>200 мг дважды в день) противопоказано, поскольку высокие дозы ритонавира могут индуцировать CYP3A4/5 и понижать концентрации изавуконазола в плазме крови (см. раздел "Противопоказания").
Способность изавуконазола влиять на фармакокинетику других лекарственных средств
Лекарственные препараты, метаболизируемые CYP3A4/5
Изавуконазол является умеренным ингибитором CYP3A4/5; одновременное применение изавуконазола с препаратами, которые являются субстратами CYP3A4/5 может повышать концентрации этих препаратов в плазме крови.
Лекарственные препараты, метаболизируемые CYP2B6
Изавуконазол является слабым индуктором CYP2B6; совместное применение с изавуконазолом может привести к понижению концентрации субстратов CYP2B6 в плазме крови.
Лекарственные препараты, транспортируемые P-gp в кишечнике
Изавуконазол является слабым ингибитором P-гликопротеина (P-gp); совместное применение с изавуконазолом может привести к повышению концентрации субстратов P-gp в плазме крови.
Лекарственные препараты, транспортируемые белком устойчивости рака молочной железы (BCRP)
Изавуконазол является ингибитором BCRP in vitro, поэтому концентрации субстратов BCRP в плазме крови могут повышаться. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении изавуконазола и субстратов BCRP.
Лекарственные препараты, экскретируемые почками посредством белков переносчиков
Изавуконазол является слабым ингибитором переносчиков органических катионов 2 (ОСТ 2). Совместное применение изавуконазола с препаратами, которые являются субстратами ОСТ 2 может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме крови.
Субстраты уридиндифосфатглюкуронилтрансфераз (УГТ)
Изавуконазол является слабым ингибитором УГТ; совместное применение изавуконазола с препаратами, которые являются субстратами УГТ может привести к небольшому повышению концентрации этих препаратов в плазме крови.
Передозировка
Симптомы
Сверхтерапевтические дозы (эквивалентные приему изавуконазола в поддерживающей дозе 600 мг/сутки) оценивались в исследовании влияния препарата на интервал QT, где нежелательные явления, возникающие после начала терапии, в группе приема сверхтерапевтической дозы наблюдались чаще, чем в группе приема терапевтической дозы (эквивалентной приему изавуконазола в поддерживающей дозе 200 мг/сутки); среди этих нежелательных явлений были следующие: головная боль, головокружение, парестезия, сонливость, нарушения внимания, дисгевзия, сухость во рту, диарея, оральная гипестезия, рвота, приливы, тревога, беспокойство, ощущение сердцебиения, тахикардия, светобоязнь и артралгия.
Лечение
Изавуконазол не выводится путем гемодиализа. Специального антидота для изавуконазола не существует. В случае передозировки следует проводить поддерживающее лечение с надлежащим мониторингом.
Побочные действия
Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - нейтропения, тромбоцитопения, панцитопения, лейкопения, анемия.
Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность.
Со стороны обмена веществ: часто - гипокалиемия, пониженный аппетит; нечасто - гипомагниемия; гипогликемия; гипоальбуминемия; недостаточность питания.
Со стороны психики: часто - бред; нечасто - депрессия; бессонница.
Со стороны нервной системы: часто - головная боль; сонливость; нечасто - судороги; обморок; головокружение; парестезия; энцефалопатия; предобморочное состояние; периферическая невропатия; дисгевзия.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тромбофлебит; нечасто - фибрилляция предсердий; тахикардия, брадикардия, ощущение сердцебиения, трепетание предсердий, уменьшение интервала QT на ЭКГ, наджелудочковая тахикардия; желудочковая экстрасистолия, наджелудочковая экстрасистолия, сосудистый коллапс, артериальная гипотензия.
Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, острая дыхательная недостаточность; нечасто - бронхоспазм; тахипноэ, кровохарканье, носовое кровотечение.
Со стороны пищеварительной системы: часто - рвота, диарея, тошнота, боль в животе; нечасто - диспепсия, запор, вздутие живота.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение биохимических показателей функции печени; нечасто - гепатомегалия, гепатит.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, зуд; нечасто - петехии, алопеция, лекарственная сыпь, дерматит.
Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - боль в спине.
Читать полностью
по рецепту
